从医院打来的意外的电话从来都不是好消息。当乔伊·约翰逊(Joy Johnson)接电话时，她的第一个想法是，与她交往15年的伴侣莎伦·比尔泽(Sharon Birzer)已经去世了。她的恐惧被电话另一端的声音放大了，那个声音拒绝证实或否认。“进来和一个医生谈谈，沐鸣平台登录线路”她记得那个声音说。
约翰逊知道这是一种切实的可能性。几周前，她和比尔泽坐在斯坦福大学一位淋巴瘤专家的诊疗室里。伯泽尔的癌症迅速恶化——先是在一种化疗期间，然后是在另一种化疗期间。除了标准的治疗方案，伯泽尔当地的肿瘤学家建议她采用一种名为嵌合抗原受体t细胞疗法(CAR-T)的新疗法。伯尔泽和约翰逊知道这种治疗是有风险的。他们被警告有死亡的可能。也有可能出现严重的并发症，如多器官衰竭和神经功能障碍。但这就像警告一个溺水的人，她的救生艇可能会有问题。如果不进行治疗，比尔泽死亡的可能性几乎是确定无疑的。她在同意书上签字。
约翰逊那天一大早就挂了电话，迅速赶往医院。她在癌症病房的一间没有窗户的房间里会见了一位医生和两位牧师。情况越来越糟了，约翰逊想。据她回忆，医生花了10分钟的时间，讲述了事情的经过，解释了伯泽的病情是如何变得越来越严重，然后约翰逊打断了她，把她的世界一分为二:“我需要你告诉我她是死是活。”
Birzer没有死。但她一点也不好。磨难始于伯泽的胡言乱语。后来癫痫发作得很厉害，人们担心她无法自己呼吸。医生给她注射了镇定剂，在她的喉咙里放了一根呼吸管，并把她和呼吸机连接起来。现在，她昏迷在重症监护病房(ICU)。
Birzer是接受CAR-T治疗的早期患者之一，CAR-T是一种治疗癌症的全新疗法。这包括移除Birzer自己的血液，过滤t细胞免疫细胞，并通过基因工程改造这些细胞来识别和攻击她的淋巴瘤。CAR-T在2017年创造了历史，成为fda批准的第一个治疗任何疾病的基因疗法。在3到6个月的随访后，获得批准的试验显示，在抵抗化疗的侵袭性白血病和淋巴瘤中，应答率达到80%以上。濒于死亡的病人正在苏醒过来。
这是我经常梦想看到但很少做的事情。作为一名治疗癌症的医生，我经常思考如何为我的病人制定新的治疗方案。我从不给人虚假的希望。但我所在领域固有的不确定性也提醒我，不要过早地对乐观主义关上大门。我们感到自豪的是，没有任何一个医学领域的发展像癌症一样迅速——FDA每年批准数十种新疗法。我最大的挑战之一是跟上每一项开发的最新进展，并区分哪些应该(哪些不应该)改变我的实践。我经常是我的病人的调解人，用日常的现实主义调和理论的承诺。为了接受医学实践的研究发现，我更喜欢缓慢的步骤来证明我的概念、安全性和有效性。
酝酿了近30年的CAR-T系统地扫清了这些障碍。不仅产品有效，它的方法在癌症治疗中也是独一无二的。与我们通常的进步不同，这不是为一种新疾病开一种旧药或重新混合已知药物的问题。CAR-T甚至不是毒品。这是一种一次性的注射，给人一个更好的版本，她自己的免疫系统。当FDA批准它的使用时，问题不是我的医院是否会参与，而是我们如何保持领先。我们不孤单。
如今，有两种得到fda批准的CAR-T产品Kymriah和Yescarta在全美100多家医院有售。一些医疗中心正在现场制造这种电池。
FDA批准CAR-T与一个名为风险评估和缓解策略(REMS)的药物安全项目。当我照顾这些病人时，我很快意识到FDA的担忧。在我治疗过的10个左右的病人中，超过一半的人出现了奇怪的神经系统副作用，从头痛、说话困难、癫痫发作到昏迷。我们争分夺秒地学习如何实时控制副作用。
Johnson和Birzer，我并没有亲自对待他们，但是为了这篇文章和他们进行了详细的交谈，他们比大多数人更了解这一点。两人都曾在血库从事质量控制工作，在医学上都比一般病人高明。他们接受了一个有学习曲线的医疗系统。他们对听到“我不知道”没有意见。报名参加一项开拓性的治疗，意味着你也要参与其中。曲折和颠簸是意料之中的事。
从定义上讲，癌症是指细胞内部发生了非常严重的问题——一个细胞发生了故障并开始繁殖。对抗癌症的哲学，在很大程度上，是创造和引进来自体外的治疗。这就是我们如何得到最常见的现代方法:化疗(使用药物杀死癌症)、辐射(使用高能束杀死癌症)和手术(用手术刀和其他工具切除癌症)。接下来是遗传学革命，重点是创造出一种药物，可以精确地将癌细胞从正常细胞中分离出来。但癌症在基因上是复杂的，有大量的突变和发展新突变的天赋。很少有这样神奇的子弹。
在过去的十年里，我们的方法改变了。我们越来越多地转向内部，而不是从外部与癌症作斗争。从普通的感冒到食物中毒，人体已经神奇地具备了识别和攻击入侵者的能力，即使这些入侵者是人体从未见过的。巨蟹座也不属于。但由于癌细胞来自正常细胞，它们已经发展出巧妙的伪装来欺骗和逃避免疫系统。2018年诺贝尔生理学或医学奖(Nobel Prize in Physiology or Medicine)联合授予了两位研究人员，以表彰他们在免疫疗法方面的工作。免疫疗法是一种用于消除伪装和恢复免疫系统优势的药物。正如我曾经看到一位肿瘤学同事对一位病人描述的那样:“我不是在给你治疗。你在招待你自己。”
如果我们能更进一步呢?如果我们能通过基因工程改造患者自身的免疫细胞来发现并抗击癌症，作为遗传疗法和免疫疗法的“最佳选择”，结果会怎样呢?
输入CAR-T。这项技术使用t细胞，它就像免疫系统的保镖。t细胞检查身体，确保一切正常。CAR-T涉及从一个人的血液中移除t细胞，并使用解除武装的病毒将新的遗传物质传递到细胞中。给t细胞的新基因帮助它们制造两种蛋白质。第一种技术被命名为CAR，它位于t细胞表面，与肿瘤细胞表面的蛋白质结合，就像一把锁和钥匙。第二种是t细胞的咖啡因刺激，激活它。一旦基因工程部分完成，t细胞就被放置在一个摇摆的装置上进行繁殖，这个装置在过滤废物的同时为t细胞提供营养。当细胞达到足够高的数量时——一个典型的“剂量”从数十万到数亿不等——它们就足够强大，可以回到病人体内。一旦进入体内，癌细胞就会激发新的细胞进行更多的复制。一周后，典型的扩张意味着再乘以1000倍左右。
实际上，它是这样的:一个人来赴约。她在静脉中放置了一根导管，可能是在手臂上，也可能是在胸部，导管连接到一个巨大的、呼呼地旋转的机器上，这个机器将她的血液吸入，并将其分离成各个部分。医疗小组把t细胞放在一边冷冻，而其余的血液循环回到病人体内形成闭合循环。然后，医院将冷冻的细胞运送到相关制药公司的总部，或将其运送到现场实验室，在那里解冻和制造需要几天到几周的时间。当细胞准备好时，患者需要接受三天左右的化疗，以杀死癌细胞和正常细胞，为数百万新细胞腾出空间，并根除可能危及其生存的正常免疫系统。然后她可以休息一两天。当新细胞注入她的血液时，我们称之为第0天。
我还记得我第一次看到一个病人接受“0天输液”。感觉由。整个过程大约需要15分钟。CAR-T细胞被装在一个装有透明液体的小塑料袋里，肉眼是看不见的。
“这是吗?当护士说一切都结束时，我的病人问。注射部分很简单。最难的部分是接下来要做的事情。
一旦细胞进入，它们就无法关闭。这可能会造成附带损害，这一点从一开始就很明显。2009年，宾夕法尼亚大学的肿瘤学家与纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心和马里兰国家癌症研究所的其他研究人员共同开展了一项CAR-T对人类白血病患者的临床试验。(CAR-T开发的负责人卡尔?朱恩(Carl June)没有回复乌达克的采访请求。)在接受CAR-T输液治疗的前三名患者中，有两名患者病情完全缓解，但在此过程中几乎死亡。第一个是退休的狱警比尔·路德维格(Bill Ludwig)，他发了高烧，进入重症监护室时出现多器官衰竭。当时，医疗小组不知道为什么会发生这种情况，也不知道如何阻止。但是时间过去了。路德维希变得更好。接下来是真正令人难以置信的部分:他的癌症消失了。
由于只有慈善机构的支持，试验资金告罄。在他们打算治疗的合格患者中，宾大的医生只治疗了3例。因此，他们在《新英格兰医学杂志》上发表了一名患者的研究结果，并在一个癌症会议上展示了包括路德维希在内的三名患者的研究结果。从那里，钱滚滚而来。根据研究结果，瑞士制药公司诺华获得了这种疗法的授权。
第二年，6岁的艾米丽·怀特黑德成为第一个接受CAR-T的孩子，当时她正处于死亡的边缘。她在重症监护室的病情也变得非常严重，她的癌症最终也被治愈了。她精通媒体的父母帮助她将故事公布于众，使她成为CAR-T的代言人。2014年，FDA授予CAR-T突破性疗法称号，以加速极具前景疗法的开发。到2017年，一项规模更大的试验对75名患有一种白血病——b细胞急性淋巴细胞白血病——的儿童和年轻人进行了治疗，这种白血病对化疗没有反应。81%的人在三个月后没有癌症的迹象。
2017年8月，FDA批准了CAR-T疗法，这是美国第一个基因疗法。负责审核新癌症产品的FDA肿瘤药物咨询委员会以10比0的投票结果支持Kymriah。委员会成员称这些反应是“显著的”和“潜在的范式变化”。当公告公布时，一群欣喜若狂的教职工聚集在宾夕法尼亚大学医学教育中心(medical education center of Penn Medicine)。有横幅和t恤。“一件非凡的事情发生了”是标语，上面是一个英雄t细胞的卡通形象。两个月后,2017年10月,美国食品药品管理局批准了第二CAR-T公式称为Yescarta风筝制药公司,子公司吉里德科学治疗成人咄咄逼人的血液癌症的称为弥漫型大b细胞淋巴瘤的试验显示完全缓解率为54%,这意味着所有癌症的迹象已经消失了。2018年5月，Kymriah被批准用于治疗成人非霍奇金淋巴瘤。
那一年，美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)将CAR-T评为年度进步，击败了连续两年获胜的免疫疗法。2018年12月，我参加了美国血液学会(American Society of Hematology)的最后一次会议，CAR-T抢了风头。试图参与CAR-T谈判，感觉就像试图与名人合影。每节课迟到五分钟意味着要面对紧闭的大门。其他人只能站着。随着每一张幻灯片的出现，在一片智能手机拍照的海洋上，你都很难看到它。在一次会议上，我找到了一个座位，旁边是我所在医院的肿瘤科医生。“看，”她用肘轻轻地碰了碰我。“你看到这些‘非会员’徽章了吗?””我转过身。成员们和我们一样是治疗血癌的医生。我无法想象还有谁愿意来这里。“他们是谁?”我问。“投资者”,她说。她说这话的那一刻，我就感觉到了。
对病人来说，可怕的“c”字是癌症。对于肿瘤学家来说，这是治愈的方法。当病人提问时，我注意到我们是如何温和地引导谈话转向更安全的行话。我们谈论控制癌症。“治愈”是一个危险的词，只有在她的癌症诊断过去这么长时间之后，我们才有理由相信它已经消失了。但这条线是任意的。我们庆祝那些增加了几周或几个月的治疗方法，因为这些疾病是好斗的，生物多样性和复发的威胁正在逼近。肿瘤学家是一个性情温和的群体，至少我是这么认为的，他们从缓慢、渐进的变化中寻找灵感。
这是完全不同的。这些患者本来是会死亡的，试验结果显示，在最初的随访中，54%到81%的患者没有癌症。PET扫描显示，全身布满斑点的肿瘤已经消失。骨髓活检是透明的，即使是最敏感的检测也无法发现疾病。
这个可怕的词被四处传播——这可能是我们一直想要的治愈方法吗?
当一种新药获得美国食品和药物管理局(FDA)批准时，沐鸣国际平台登陆它就会迅速进入临床实践，而且往往不需要大张旗鼓地宣传。根据药品安全计划REMS，提供CAR-T的医院有义务接受特殊培训，以监测和管理副作用。当医院致力于创建CAR-T项目时，像我这样的肿瘤学家经历了一个再熟悉不过的转变:从第一次使用到成为专家。
2018年5月，我在医院的病房里转了一圈，开始用CAR-T照顾我的第一批病人。由于我是24小时轮班，我很快就意识到，我那天晚上是否会睡觉取决于我要照顾多少CAR-T病人。每次治疗，感觉就像我们在病人的免疫系统上浇上汽油。一些人发高烧，血压直线下降，就像受到了严重的感染。但没有发现感染。当液体复苏不能维持我的病人的血压时，我把他们送进ICU，在那里他们需要强化支持来为他们的关键器官供血。
我们现在为这种效应取了一个名字——细胞因子释放综合征——这种症状发生在一半以上接受CAR-T治疗的患者身上，路德维希和怀特黑德是第一个。这种综合症是免疫系统在最高警戒状态下的附带损害。这种情况首次出现在其他类型的免疫疗法中，但CAR-T将其严重程度提升到了一个新的水平。细胞因子释放综合征通常从CAR-T后一周开始，范围从单纯发热到影响肝脏、肾脏、心脏等多器官衰竭。被激活的t细胞制造并吸收其他被称为细胞因子的免疫玩家加入战斗。细胞活素然后招募更多的免疫细胞。与宾夕法尼亚大学早期的试验不同，我们现在有两种药物来减弱这种影响。类固醇通常会镇静免疫系统，而一种名为托西珠单抗(tocilizumab)的药物，用于治疗类风湿关节炎等自身免疫性疾病，会特异性地抑制细胞因子。
tocilizumab的想法源于偶然:当接受CAR-T治疗的第一个孩子艾米丽·怀特黑德(Emily Whitehead)出现细胞因子释放综合征时，她的医疗团队注意到，她的血液中含有高浓度的细胞因子白细胞介素6。卡尔·琼(Carl June)想到了自己的女儿，她患有幼年类风湿性关节炎，正在服用一种fda批准的新药物，这种药物可以抑制同样的细胞因子。研究小组在怀特黑德试用了托西珠单抗。它工作。
尽管如此，我们在早期治疗时还是很谨慎。细胞因子释放综合征的症状与严重感染的症状相似。如果这是一种感染，那么抑制患者免疫系统的药物将与你想要的效果相反。还有另一个问题:这些药物也会抑制抗癌活动吗?我们不知道。每当CAR-T患者出现发烧症状时，我就会纠结于这个问题:是细胞因子释放综合症，还是感染?我经常谨慎行事，同时使用抗生素和类固醇。这是违反直觉的，就像在应变上同时按热和冰，或同时用液体和利尿剂治疗病人。
第二个副作用更可怕:病人停止说话。有些人，比如莎伦·比尔泽，会胡言乱语，或者有暴力痉挛。有些人根本无法交流，无法执行“捏手指”之类的简单指令。“如何?为什么?在全国各地的医院里，那些登记接受癌症治疗的人，他们的认知功能完全正常，却无法询问发生了什么。
我们的护士学会了问一系列标准化的问题来捕捉这种效果，我们称之为神经毒性:我们在哪里?谁是总统?100 - 10是多少?当病人们在这些测试中得分太低时，他们把我叫到床边。
我们的护士学会了问一系列标准化的问题来捕捉这种效果，我们称之为神经毒性:我们在哪里?谁是总统?100 - 10是多少?当病人们在这些测试中得分太低时，他们把我叫到床边。
反过来，我严重依赖一本由使用CAR-T的其他医生制作的小册子，我们把它钉在医生工作室的公告栏上。它包含一个简短的图表，说明了如何对严重程度进行评分，以及接下来要做什么。我翻看了那些色彩明快的编码页面，它们告诉我什么时候需要进行头部ct扫描来检查脑肿胀，什么时候需要放置头皮电极来检查癫痫。同时，我们形成了新的沟通渠道。我经常在半夜给医院里的几位CAR-T专家打电话，全国的专家们在那里分享他们的经验。我们一边修改说明，一边用钢笔潦草地更新小册子。
我想知道我的经历是否具有代表性。我偶然发现了一篇摘要和会议演讲，探讨了277名接受CAR-T治疗的患者在现实世界中发生了什么，因此我给第一作者洛蕾塔·纳斯图皮(Loretta Nastoupil)发了邮件，她是位于休斯顿的德克萨斯大学MD Anderson癌症中心淋巴瘤和骨髓瘤系的主任。巧合的是，她当时正计划去我的大学做一次演讲。我们在一家咖啡馆见面，我问她的研究发现了什么。她说，与之前的试验相比，患者的病情要严重得多。在277名患者中，超过40%的人没有资格参加CAR-T批准的试验。她的团队打电话给其他中心寻求建议了吗?“他们在给我们打电话，”她说。
临床试验的患者都是经过精心挑选的。他们往往不会有其他重大的医疗问题，因为我们希望他们在任何严格的新疗法中生存下来。Nastoupil承认其中一些是武断的。CAR-T试验中的许多标准是基于化疗试验中使用的标准。“这些成为适用于所有研究的标准语言，”她说，列出了病人的年龄、肾功能和血小板计数等基准。“但我们不知道化疗的标准是否适用于细胞治疗。”
现在，FDA的全面批准带来了临床判断。病人希望有机会。肿瘤学家希望给病人一个机会。年轻的、年老的、有癌症病史的、心脏病或肝病——没有严格的试验标准，任何人都是公平的。
当我在医院巡视的时候，我从不远离这些病人的房间，为他们随时可能崩溃做好医疗准备。与此同时，早期的副作用让我乐观起来。癌症的一个奇怪的常识是，副作用可能是个好兆头。它们可能意味着治疗正在起作用。癌症通常是一个等待的游戏，需要几个月才能知道答案。病人和医生都在寻找线索，但唯一真正知道的方法是等待:下一次PET扫描会显示什么吗?活检结果如何?
CAR-T与其他癌症疗法的根本不同在于它见效快。Birzer的第一个线索在她注射后几个小时就出现了。她的下背部开始疼痛。她把这种感觉描述为她有痛经的感觉。她的子宫里躺着沉重的淋巴瘤。疼痛是否意味着CAR-T细胞已经移动到正确的位置并开始工作了呢?她的医疗小组并不知道，但主治医生的直觉告诉她这是个好兆头。
两天后，她的体温飙升至102华氏度。她的血压下降了。医疗小组及时诊断出了细胞因子释放综合症，并给她服用了托西珠单抗。
每天，护士都会问她一些问题，并让她在一张纸上写下简单的句子，以监测神经毒性。到了第五天，她的答案变了。“她开始说一些疯狂的话，”约翰逊解释说。
Birzer的一句话是“豚鼠吃绿色食物，像干草和披萨。”伯尔泽和约翰逊养了两只豚鼠，所以他们的饮食应该是伯尔泽很熟悉的。于是约翰逊试图说服她:“他们不吃披萨。Birzer回答说:“他们吃披萨，但是不含麸质。”
约翰逊还记得，她的伴侣精神错乱时的那种确定感给她留下了深刻的印象。伯尔泽不仅感到困惑，而且自信她没有。“她对一切都加倍下注，”约翰逊说。“她绝对相信自己是对的。”
约翰逊还清楚地记得那通电话之前的一个晚上。伯尔泽曾经说过，约翰逊在这里过夜是没有意义的;她只会看着她痛苦。于是约翰逊回家了。之后，医生多次来给Birzer做评估。她的病情正在迅速恶化。她的讲话越来越含混不清。很快，她连简单的物体都叫不出名字，也不知道自己身在何处。凌晨3点。医生给她做了头部CT检查，以确保她的大脑没有出血。
幸运的是,她不是。但到了早上7点。伯尔泽完全不说话了。然后她了。比尔泽的护士正要走出房间时，发现比尔泽的胳膊和腿在发抖。她茫然地瞪着眼睛，把床弄湿了。护士喊了一声“蓝色代码”，更多的医生和护士跑了过来。通过静脉注射，Birzer被注射了大量的抗癫痫药物。当护士把更多的药物注入她的静脉时，医生把一根呼吸管插入她的喉咙。
Birzer的故事提出了一个大问题:为什么CAR-T会引起癫痫和其他神经问题?似乎没有人知道。我对已发表的科学文献的搜索很少，但一个名字不断出现。所以我打电话给她。西雅图儿童医院(Seattle Children’s Hospital)的儿科神经学家、科学家朱莉安·盖斯特(Juliane)告诉我，她对CAR-T如何影响大脑的研究是由自己的经历推动的。2014年，当CAR-T试验在她所在的医院开始时，她和同事们开始接到肿瘤学家的电话，说他们对大脑毒性一无所知。“文件在哪儿?”她想。“没有什么。”
通常情况下，大脑是由一组被恰当地称为血脑屏障的细胞保护的。但研究表明，严重的CAR-T神经毒性会破坏这种防御。贾斯特解释说，这些病人的脊髓穿刺显示，在脊柱和大脑周围的液体中漂浮着高水平的细胞因子。她说，一些CAR-T细胞也在体液中循环，但这些数字与病情较重的患者无关。CAR-T细胞甚至出现在没有任何症状的患者的脊髓液中。
这是什么意思?阵风将其解释为病人的症状与细胞因子有关，而不是CAR-T细胞。她说，“细胞因子释放综合征是未来几天发生神经毒性的头号危险因素”。神经毒性的主要方法是尽快使用类固醇。“一开始，我们并没有那么咄咄逼人。我们担心这会损害CAR-T的功能，”她补充道。“现在我们马上使用类固醇。”
但是类固醇并不总是有效。几剂类固醇并没有阻止Birzer的病情。约翰逊发出报警电话的第二天早上，在医院的会议结束后，当她得知发生了什么事时，一名牧师把她从会议室送到了重症监护室。第一天，当伯泽仍然昏迷时，约翰逊坐在她的伴侣的床边。第二天晚上，她醒来后就可以自己呼吸了。医生取下了她的呼吸管，比尔泽环顾四周。她不知道自己是谁，身在何处。
Birzer就像一个刚出生的婴儿，对周围的环境感到困惑，有时甚至害怕。她经常看起来好像要说什么，但尽管有护士和约翰逊的鼓励，她还是找不到要说的话。一天，她说了几句话。最后她知道了自己的名字。几天后，她认出了约翰逊。她的生活正在恢复，虽然她仍然怀疑她的现实。她指责护士们欺骗她，比如，当她们告诉她唐纳德·特朗普是总统时。
她从周围的成年人那里得到了关于她的行为是否恰当的暗示。最好的例子就是她的“我爱你”阶段。一天，她在医院里对约翰逊说了这句话。几个护士无意中听到了这句话，她们说这是多么甜蜜。伯泽对这种反应很满意。于是她转向护士:“我爱你!和倒垃圾的人说:“我爱你!”几个月后，她和一个朋友一起吃午饭，朋友问她:“你还记得你告诉我你爱我的时候吗?”比尔泽说，“好吧，我支持这一点。”
当她回到家时，她需要一个助行器来帮助她站起来。当她叙述她每天的互动时，她会换一个错误的人，用一个朋友代替另一个人。她看到了根本不存在的虫子。她拿不稳汤匙或杯子。约翰逊试图让她慢下来，但伯尔泽坚持认为她可以在没有帮助的情况下吃喝。“然后豌豆就会飞到我的脸上，”约翰逊说。
有神经毒性的病人可分为三类。大多数受损，但随后恢复正常，没有长期损害。极少数，不到1%，发展成严重的脑肿胀和死亡。其余的则属于少数，即使数月后仍有挥之不去的问题。这些症状通常是难以想出正确的单词，注意力不集中，身体虚弱，经常需要长时间的康复治疗和额外的家庭帮助。
当Birzer告诉我她几个月的康复治疗时，我想她在我治疗过的病人中似乎处于中间位置。一个极端是牧场主，他在接受注射一年后仍然非常虚弱。在开车之前，他毫无异议地穿过他的牧场;六个月后，他需要散步。即便如此，他还是几乎每周都在下跌。另一端是一位一周都不能说话的退休教师——她会环顾加护病房，嘴巴动来动去，好像尽了最大的努力——然后就像什么都没发生一样醒来。她离开了医院，立即开始了她的生活，其中包括最近一次全国旅行。事后回想，我记得我们是多么担心给老师而不是牧场主治疗，因为她看起来更虚弱。这样的结果让我带着一种熟悉的谦卑，作为一名医生，我不断以新的方式学习:我们常常无法预测病人的病情。我们的直觉可能是完全错误的。
我问盖斯特，我们是否有数据来预测谁会落在哪个组。虽然我们可以指出一些风险因素——癌症的高负担、治疗前的基本认知问题——“个别病人什么也不会告诉你，”她证实。
所以我们等待。
像我这样专门研究癌症的医生，经常回答病人令人心碎的问题。他们在新闻中读到CAR-T，现在他们想知道:我呢?我的癌症怎么办?
那么，谁得到CAR-T呢?这就引出了一个更棘手的问题——谁不会呢?这取决于癌症的类型以及他们的保险能否支付。
CAR-T被批准用于治疗来自血液和骨髓的某些白血病和淋巴瘤。自最初的批准以来，研究人员还建立了新的CAR-T试验，用于从肺癌到肾癌再到肉瘤的各种实体肿瘤。但是进展缓慢。虽然一些有希望的发现来自实验室和少量处于早期阶段试验的患者，但还没有在人类身上得到批准。在血癌中发生的显著反应在实体瘤中没有发生。
癌症是一个词，但不是一种疾病。宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的血液学家、科学家萨尔·吉尔(Saar Gill)说，“证明一种东西在有效的时候有效，要比证明它在无效的时候无效容易。”吉尔是Carisma Therapeutics公司的联合创始人，该公司使用CAR-T技术治疗实体肿瘤。至少，这是他简短的回答。关于CAR-T为何不能在实体癌症中发挥作用，吉尔认为有两个主要障碍。首先，这是一个人口贩卖问题。白血病细胞更容易成为攻击目标;它们像海洋里的浮标一样在血液中漂浮。实体瘤更像是垃圾岛。癌细胞粘在一起，长出各种各样的支撑结构，把这个土堆连在一起。CAR-T的第一个问题是t细胞可能无法穿透这些岛屿。然后，即使t细胞成功进入，它们也面临着恶劣的环境，很可能会在工作之前死亡。
在Carisma，吉尔和他的同事试图通过另一种叫做巨噬细胞的免疫细胞来绕过这些障碍。毕竟t细胞不是免疫系统的唯一玩家。巨噬细胞是一种吞噬性细胞，它能识别入侵者并吞噬它们进行破坏。但研究表明，它们在实体肿瘤中的聚集方式与t细胞不同。吉尔希望基因工程巨噬细胞能够成为潜入实体肿瘤并从内到外攻击的偷渡者。
另一个巨大的挑战，甚至对白血病和淋巴瘤来说，是耐药性，癌症学会在CAR-T输注中存活下来。虽然试验中的许多患者在一个月后病情得到缓解，但我们现在有两年的数据，前景并不乐观。对于淋巴瘤，这个数字接近40%。刚开始为治愈而欢呼的病人后来又复发了。为什么?
我们使用的CAR-T细胞针对癌细胞上的一种特定蛋白质。但如果癌症不再表达这种蛋白质，那将是一个大问题，我们发现这正是正在发生的事情。通过血液检测，我们发现很多复发的患者失去了目标。
研究人员正试图通过设计针对多个受体的CAR-Ts来重新占据上风。在新的框架下，这是一个陈旧的想法:我们的药物和疾病之间的军备竞赛，这些疾病可以进化来逃避药物。在这些病例中，太多的医疗精度实际上并不是我们想要的，因为它使癌症更容易查明它之后是什么，并形成一条逃跑路线。因此，理由是，同时瞄准多个目标。混淆了癌症。
还有另一个可怕的“c”字:成本。诺华的Kymriah高达47.5万美元，而Kite Pharma的Yescarta为37.3万美元。包括生产和注射。不包括至少一周的住院时间或任何并发症。
这些数字令人生畏。我们所接受的医疗保健的一些限制——也许病人病得太重;也许他们病得不对。错误的成本不是我们作为一个社会所乐见的。而制药公司则回避这种关注。
医疗成本的来源是出了名的模糊。诺华对自己的技术很有信心，提出了一项补偿CAR-T审查的提议。如果一个月后治疗无效，该公司表示将不会提交任何法案。
并不是每个人都认为成本是个问题。例如，吉尔认为这种担忧被过分夸大了。他在电话里告诉我，这不是什么“大问题”。“看，当然——在这个国家的医疗保健，如果你没有保险，你就完蛋了。这与CAR-T没有什么不同，其他任何事情都是如此。关于成本的讨论也必须把CAR-T放在上下文中。吉尔接着列举了这些病人在其他情况下会做的事情——数月的化疗、骨髓移植、癌症相关并发症的住院治疗，以及由于病人和护理人员缺勤而导致的收入损失。这些加起来可能远远超过一次性的CAR-T注入。例如，骨髓移植的费用从10万美元到30多万美元不等。抗癌药物blinatumomab，也用于治疗复发性白血病，每年花费17.8万美元。吉尔说:“任何关于成本的讨论都是完全不负责任的，没有权衡等式的另一边。”
系统如何运作是另一个问题。吉尔承认，后勤是一个问题。第一个覆盖CAR-T的国家医疗保险政策是在2019年8月宣布的，两年前第一个产品获得批准。医疗保险和医疗补助服务中心(Centers for Medicare and Medicaid Services)已经提供了CAR t细胞输注的固定费率补偿，虽然这个数字最近有所提高，但仍低于总成本。尽管医疗用途在扩大，但一些中心的CAR-T转诊数量正在下降，因为医院担心这是一个净损失。虽然大多数商业保险公司都承保CAR-T疗法，但那些不太习惯处理复杂疗法的公司可能会推迟批准。具有讽刺意味的是，考虑CAR-T的病人是那些治疗窗口最窄的人。即使是几周的延迟也可能意味着治疗和临终关怀的区别。
当然，这带来了一个大问题。一项突破性技术的成功取决于它的可及性。CAR-T的一个主要卖点——除了功效——是它的便利性。这是一个一次性的治疗。工程t细胞的目的是无限期存活，在癌症复发时保持警惕。相比之下，化疗或免疫疗法则需要数月的输液或长期服用药物。CAR-T更像是外科手术:剪掉它，预付全部费用，你就完成了。
在这方面，Birzer是幸运的。我问她和约翰逊，他们决定尝试CAR-T是否考虑了成本因素。他们面面相觑。“这不是问题，”约翰逊说。他们记得回到家时，收到一封寄给他们一大笔钱的对账单。但是Birzer有很好的保险。她一分钱也没付。
在Birzer的注射一年后，我在旧金山她家附近的一家咖啡店遇到了她和Johnson。他们保留了一张桌子。约翰逊打开了报纸。伯尔泽已经喝了咖啡，我注意到她把咖啡送到嘴边时手在发抖。她描述了她如何仍然努力寻找准确的词。她有时会扔豌豆。但她基本上恢复了正常，过着她的日常生活。她甚至重新找回了自己的热情，开始表演单口喜剧，不过她承认，至少对普通观众来说是这样:“我讲的关于癌症的笑话没有杀死人。”
被诊断出患有致命疾病的人不会把大部分时间花在死亡上。他们还活着，但对我们其他人认为理所当然的时间线有着高度的认识。他们啜饮着咖啡，享受着自己的爱好，阅读着新闻，同时也把自己的事情安排得井井有条，时刻保持着警惕，等待下一次可以拯救他们的治疗。
希望奇迹的同时准备死亡是相互兼容的想法。我的很多病人都已经习惯了住在这样的地方。亲眼目睹是令人羞愧的。他们对a计划抱有希望，尽管它可能不太可能，但同时他们也在适应b计划的现实。他们生活在不确定性中。
我看到病人处于这种状态的不同阶段。在诊所里，我遇到了一个多发性骨髓瘤患者，他在CAR-T试验6个月后被认为治愈了。他带着灿烂的笑容走了进来，但当要看宠物结果的时候，他就开始默默地祈祷了。他问试验中的其他病人情况如何，我分享了数据。虽然百分比不能说明个人的经历，但是所有的病人都必须继续。当接受相同治疗的人死亡时，每个人都会感到震惊。一个人是例外，还是预示着另一个人的命运?谁是局外人?
看着这些病人，我想到了一个清醒的事实:在CAR-T出现之前，所有人都可能在六个月内死去。现在，想象一下拿40%来治疗他们。当然，反对者可能会指出，这只是40%。如果大多数人还是死于癌症，那还有什么好炒作的?但在CAR-T出现之前，还没有类似的东西。我同意吉尔的描述:“我认为CAR-T细胞就像20世纪50年代的化疗。它们并不比化疗好——它们只是不同而已。“对于像癌症这样强大的对手，我们将采取任何手段。
还有很多问题。我们能在癌症治疗过程中更早地使用CAR-T吗?减少副作用?克服阻力?简化生产和报销?它在其他癌症中也有效吗?病人会报名回答。
目前，比尔泽似乎是幸运的40%。她一年的PET扫描显示没有癌症。我想起了我们上次的咖啡会，我问她是否担心自己无法恢复正常。她甚至没有停下来。“如果你没死，”她说，“你就赢了。”
Ilana Yurkiewicz,医学博士她是斯坦福大学(Stanford University)的医生，沐鸣国际平台登陆也是一名医学记者。她是前科学美国人博客网络的专栏作家和AAAS大众媒体研究员。她的文章还出现在《永旺》杂志、《健康事务》(Health Affairs)和《统计新闻》(STAT News)上，并在《美国最佳科学与自然文章》(The Best American Science and Nature writing)中占据重要位置。