一项针对细胞培养和老鼠的研究表明，酒精可能会危害那些饮酒时面部发红的人未来的认知健康。
在酒精存在的情况下，人类细胞培养和小鼠体内的乙醛脱氢酶2基因缺陷会导致与阿尔茨海默病相关的生化变化。
乙醛脱氢酶2或ALDH2的这种突变与饮酒后面部发红有关。它导致酶的活性大大降低，导致酒精代谢的有毒产物乙醛的积累。身体会对毒素的存在做出反应，皮肤会出现潮红和炎症。这种突变在东亚人群中很普遍。
斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)化学和系统生物学教授达里亚·莫切利-罗森(Daria Mochly-Rosen)说，沐鸣注册这种突变发生在约5.6亿人身上，约占全世界人口的8%。她说，了解酒精和与阿尔茨海默病相关的基因之间的关系将产生广泛的后果，因为一大群人可能会在不知不觉中通过经常饮酒损害他们未来的健康。
Mochly-Rosen说:“我们的数据表明，酒精和阿尔茨海默病倾向基因可能会使人类面临更大的阿尔茨海默病发病和发展风险。”“这是基于我们的病人来源的细胞研究和我们的动物研究，所以在未来应该对人类进行流行病学研究。”
莫切-罗森是《神经病理学通讯学报》的资深作者。第一作者是博士后学者阿米特·乔希。
自由基和ALDH2
东亚人群的流行病学研究此前曾提出，导致面部潮红的ALDH2基因突变与阿尔茨海默病之间存在关联。然而，也有其他的研究没有发现两者之间的联系。
为了进一步探索ALDH2可能的作用，目前研究的作者检测了用20名阿尔茨海默病患者的细胞培养的细胞。一种培养有ALDH2突变，也被称为ALDH2*2。虽然这个样本中ALDH2*2蛋白的数量与正常细胞中ALDH2蛋白的水平相匹配，但是突变蛋白只有一小部分的能力来分解乙醛。
与正常细胞相比，ALDH2*2细胞有更多的自由基和4-HNE，这是另一种通常由ALDH2处理的有毒化学物质。
“当我们发烧时，当我们有慢性疾病时，当我们有压力时，自由基就会形成;自由基是在多种病理刺激下形成的。这些自由基会形成有毒的醛类物质，而ALDH2的作用就是清除这些有毒化学物质。“一旦这些醛积累起来，它们破坏的第一个细胞器就是含有去除醛的酶的细胞器:线粒体。”
这种恶性循环最终导致线粒体活动减少，受损的线粒体增加自由基的形成，在阿尔茨海默病的情况下，导致神经元死亡。
mochley - rosen说，添加Alda-1后，自由基水平恢复正常，Alda-1是一种小分子，通过与催化位点结合并使酶恢复功能结构来“固定”ALDH2*2。
Mochly-Rosen和她的同事在2008年发现Alda-1是ALDH2*2的活化剂。她说，Alda-1还能激活非突变的ALDH2，因此可能使更多人受益。临床试验正在进行中，以测试类alda -1分子作为治疗多种健康状况的有效性。Mochly-Rosen为这些临床试验提供咨询，但不拥有进行这些试验的制药公司的股票。该公司没有资助任何当前的研究。
在阿尔茨海默病患者的ALDH2或ALDH2*2细胞中加入酒精会导致自由基增加;然而，在ALDH2*2细胞中效果更明显。Alda-1逆转了这些效应，尽管不是完全逆转。研究报告称，这些结果表明酒精会损害通常由ALDH2保护的细胞，而且这种损害在患有遗传性阿尔茨海默病的细胞中更为严重。
老鼠和酒精
为了进一步了解酒精和ALDH2之间的联系，研究人员研究了携带ALDH2*2的老鼠。这些小鼠每天注射酒精，持续11周，以模拟慢性饮酒。
“这些动物每天每公斤摄入一克，相当于给它们喝四到五杯。但是由于老鼠对酒精的代谢速度比人类快得多，所以一天大约需要喝两杯酒，”乔希说。
与细胞培养的结果一致，研究人员发现，与正常小鼠相比，沐鸣注册携带ALDH2*2基因的小鼠在饮酒后产生更多的自由基。突变小鼠也比正常小鼠积累了更多的-淀粉样蛋白片段和激活tau蛋白。这两种变化都是阿尔茨海默病的分子特征。使用Alda-1处理减少了这两种有毒蛋白的积累。
与正常小鼠相比，ALDH2*2小鼠在注射酒精后神经炎症症状也有所增加。神经炎症，或神经系统的炎症，通常是由损伤、感染甚至衰老过程引起的，但最近的研究发现，慢性神经炎症会恶化神经退行性疾病的进展，如阿尔茨海默病。使用Alda-1治疗可减少这些神经炎性蛋白在小鼠体内的积累。
研究人员还从正常和ALDH2*2小鼠的大脑中提取细胞培养物，发现酒精不仅会导致神经元中自由基和细胞死亡蛋白的水平升高，而且还会导致星形胶质细胞的水平升高。星形胶质细胞是在中枢神经系统中发现的细胞，为神经元的功能和维持提供支持，但也可能导致神经炎症。研究发现，使用Alda-1处理可以减少酒精引起的细胞培养的变化。
一种化合物能治疗老年痴呆症吗?
这项研究的发现表明，酒精和ALDH2在阿尔茨海默病中扮演着一个此前未被发现的角色。mochley - rosen说，由于这项工作是在细胞培养和小鼠中进行的，因此需要在大规模的人类流行病学研究中进行进一步的验证，以确定具有ALDH2*2突变的饮酒人士是否以高于平均水平的比率发展为阿尔茨海默病。这类研究有助于确定，在世界老龄化人口中，减少酒精摄入和使用诸如Alda-1等化合物进行治疗，是否可能减轻阿尔茨海默病的进展和负担。
也有其他研究表明，ALDH2*2会增加食道癌症的风险。因为ALDH2对人类健康如此重要，Mochly-Rosen实验室的高级研究员陈志宏组织了斯坦福-台湾ALDH2缺乏研究联盟，简称STAR。这个组织的目标是促进东亚地区对ALDH2突变的研究和公众意识，那里有近一半的人口携带这种病毒。
Mochly-Rosen说，类似于alda -1的化合物可能有助于降低人类患阿尔茨海默病的风险。
支持工作来自美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所,以及国家综合医学科学研究所,国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所,国家老龄问题研究所的保罗和黛西索罗斯奖学金为新美国人,和斯坦福大学的儿童健康研究所学科间的行动计划。斯坦福大学化学和系统生物学系也支持这项工作。